?內(nèi)容提要
??加拿大提示尼拉帕利在非胚系BRCA突變患者中的中位OS低于預(yù)期
??加拿大警示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與他克莫司的相互作用
??愛(ài)爾蘭更新加巴噴丁產(chǎn)品說(shuō)明書中藥物依賴和戒斷癥狀風(fēng)險(xiǎn)及中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險(xiǎn)
??歐洲發(fā)布醫(yī)源性肉毒毒素中毒病例信息?????
??加拿大提示尼拉帕利在非胚系BRCA突變患者中的中位OS低于預(yù)期
??加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）網(wǎng)站近期發(fā)布了一則有關(guān)尼拉帕利（niraparib，商品名：則樂(lè)/ZEJULA）的醫(yī)務(wù)人員風(fēng)險(xiǎn)溝通信息（health professional risk communication），主要內(nèi)容為：基于截止日期為2020年10月1日的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在非胚系BRCA突變（non-gBRCAmut）患者隊(duì)列以及non-gBRCAmut/同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombinant deficient，HRd）患者亞組中，尼拉帕利組的中位總生存期（overall survival，OS）可能低于安慰劑組。
??核心信息
??·?ENGOT-OV16/NOVA（NOVA）研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在non-gBRCAmut患者中，尼拉帕利的中位OS可能低于預(yù)期。
??·?葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）將向加拿大衛(wèi)生部提交截至2021年3月31日的OS更新數(shù)據(jù)。加拿大衛(wèi)生部將評(píng)估當(dāng)前所有的OS數(shù)據(jù)，如需采取進(jìn)一步措施，將再行發(fā)布溝通信息。
??·?截至目前，尼拉帕利在加拿大的產(chǎn)品信息和獲批適應(yīng)癥沒(méi)有發(fā)生任何改變。但，建議醫(yī)務(wù)人員注意：
?????·對(duì)于non-gBRCAmut的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌患者的二線及以上維持治療，選擇使用尼拉帕利前，應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有信息。
?????·與可能受影響的患者共享上述信息，以便他們對(duì)自己的治療方案知情決策。
??背景信息
??尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，單藥用于復(fù)發(fā)性或晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
??NOVA研究是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估尼拉帕利對(duì)于鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療的有效性和安全性。
??NOVA研究的首要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），研究人群為兩組獨(dú)立患者（胚系BRCA突變[gBRCAmut]、非胚系BRCA突變），在所有研究人群中均顯示出了尼拉帕利較安慰劑在延緩疾病進(jìn)展方面的獲益。
??OS是NOVA研究的次要有效性終點(diǎn)。截止日期為2020年10月1日的數(shù)據(jù)如下：
??·?gBRCAmut隊(duì)列（n=203），尼拉帕利組中位OS為43.6個(gè)月，安慰劑組41.6個(gè)月，HR=0.93（95% CI 0.63, 1.36）。
??·?non-gBRCAmut隊(duì)列（n=350），尼拉帕利組中位OS為31.1個(gè)月，安慰劑組36.5個(gè)月，HR=1.10（95% CI 0.83, 1.46）。
??此外，non-gBRCAmut隊(duì)列開(kāi)展了一項(xiàng)探索性分析，比較同源重組修復(fù)缺陷（HRd）、同源重組修復(fù)正常（homologous recombinant proficient，HRp）、同源重組修復(fù)功能不確定（homologous recombination status was not determined，HRnd）三組患者的OS差異。結(jié)果為：
??·?non-gBRCAmut/HRd亞組（n=162），尼拉帕利組中位OS為37.3個(gè)月，安慰劑組41.4個(gè)月，HR=1.32（95% CI 0.84, 2.06）。
??·?non-gBRCAmut/HRp亞組（n=134）的中位OS為27.9個(gè)月，尼拉帕利組與安慰劑組相比，HR=1.06（95% CI 0.67, 1.66）。
??·?non-gBRCAmut/HRnd亞組（n=54），尼拉帕利組中位OS為30.7個(gè)月，安慰劑組20.2個(gè)月，HR=0.60（95% CI 0.26, 1.41）。
??在所有non-gBRCAmut患者以及non-gBRCAmut/HRd患者亞組中，尼拉帕利組的中位OS可能都低于安慰劑組，提示這些患者的生存期存在負(fù)面趨勢(shì)。GSK對(duì)NOVA研究的OS數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面分析，但目前尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致上述觀察結(jié)果的潛在原因。
??現(xiàn)有分析是基于截止日期為2020年10月1日的數(shù)據(jù)。GSK告知加拿大衛(wèi)生部，后續(xù)將提交數(shù)據(jù)截止日期為2021年3月31日的更新分析。
??給患者的信息
??尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑。PARP是一種幫助細(xì)胞修復(fù)損傷DNA的蛋白質(zhì)。PARP抑制劑通過(guò)阻斷PARP蛋白的活性，阻止癌細(xì)胞修復(fù)損傷DNA，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
??尼拉帕利用于對(duì)含鉑化療敏感的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌（腹膜是襯在腹部?jī)?nèi)側(cè)的隔膜）患者的維持治療，包括癌癥復(fù)發(fā)的患者。
??正在使用尼拉帕利治療以上疾病的患者應(yīng)與自己的醫(yī)生聯(lián)系，以獲得更多信息。
??給醫(yī)務(wù)人員的信息
??截至目前，尼拉帕利在加拿大的產(chǎn)品信息和獲批適應(yīng)癥沒(méi)有發(fā)生任何改變。但，建議醫(yī)務(wù)人員注意：
??·?對(duì)于non-gBRCAmut的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線及以上維持治療，選擇使用尼拉帕利前，應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有信息。
??·?與可能受影響的患者共享上述信息，以便他們對(duì)自己的治療方案知情決策。
??加拿大衛(wèi)生部的行動(dòng)
??加拿大衛(wèi)生部將評(píng)估GSK后續(xù)遞交的資料，如需采取進(jìn)一步措施，將再行發(fā)布溝通信息。
??加拿大衛(wèi)生部現(xiàn)正通過(guò)Healthy Canadians網(wǎng)站的Recalls and Safety Alerts Database欄目向醫(yī)務(wù)人員和民眾傳遞以上重要安全性信息。并將通過(guò)MedEffect
電子郵件系統(tǒng)以及領(lǐng)英等社交媒體進(jìn)一步傳達(dá)。
??（加拿大Health Canada網(wǎng)站）
??原文鏈接：
??https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/zejula-niraparib-update-maintenance-treatment-recurrent-ovarian-fallopian-tube-or
??
??加拿大警示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與他克莫司的相互作用
??2023年3月，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布信息，提示新冠治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：Paxlovid）與免疫抑制劑他克莫司存在藥物相互作用。加拿大Paxlovid產(chǎn)品專論的藥物相互作用部分已進(jìn)行了更新，以包括其與免疫抑制劑（包括環(huán)孢素、依維莫司、西羅莫司和他克莫司）發(fā)生藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的信息。
??針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息：
??·當(dāng)無(wú)法密切監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度時(shí)，避免在使用免疫抑制劑的患者中使用Paxlovid。
??·如果同時(shí)給藥，建議調(diào)整免疫抑制劑的劑量，并監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度以及免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)。
??·請(qǐng)參考Paxlovid的產(chǎn)品說(shuō)明書和免疫抑制劑相關(guān)品種的說(shuō)明書以獲取更多信息，并咨詢患者免疫抑制治療專家。
??·考慮Paxlovid治療前以及治療期間可能的藥物相互作用；評(píng)估Paxlovid治療期間的合并用藥，并監(jiān)測(cè)與合并用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。
??Paxlovid是一種口服聯(lián)合抗病毒藥物，于2022年1月17日獲得加拿大衛(wèi)生部授權(quán)上市。該藥物適用于SARS-CoV-2直接檢測(cè)呈陽(yáng)性且伴有進(jìn)展為重癥（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒（COVID-19）感染的成年患者。
??Paxlovid是細(xì)胞色素P450（CYP）3A的抑制劑，可能會(huì)增加主要由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度。他克莫司是一種免疫抑制劑，用于治療或預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。他克莫司由CYP3A代謝，其治療指數(shù)比較窄，這意味著劑量或血藥濃度的微小差異可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，這些反應(yīng)可能是危及生命的。
??加拿大衛(wèi)生部收到了Paxlovid和他克莫司藥物相互作用后發(fā)生嚴(yán)重不良事件的加拿大境內(nèi)病例報(bào)告。在一些病例中，觀察到他克莫司的水平迅速上升，達(dá)到了非常高的水平。高水平他克莫司會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，如急性腎損傷和由于免疫抑制過(guò)度而增加嚴(yán)重感染的易感性。文獻(xiàn)中也報(bào)道了國(guó)際病例。
??加拿大Paxlovid產(chǎn)品專論的藥物相互作用部分已進(jìn)行了更新，以包括其與免疫抑制劑（包括環(huán)孢素、依維莫司、西羅莫司和他克莫司）發(fā)生藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的信息。鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員向加拿大警戒計(jì)劃報(bào)告與Paxlovid相關(guān)的不良反應(yīng)。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)Paxlovid的安全性，并在發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí)采取適當(dāng)行動(dòng)。
??（加拿大Health Canada網(wǎng)站）
??原文鏈接：
??https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/march-2023.html
??
??愛(ài)爾蘭更新加巴噴丁產(chǎn)品信息中藥物依賴和戒斷癥狀風(fēng)險(xiǎn)及中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險(xiǎn)
??1.藥物依賴和戒斷癥狀風(fēng)險(xiǎn)
??愛(ài)爾蘭健康產(chǎn)品監(jiān)管局（HPRA）宣布，將更新加巴噴丁的產(chǎn)品信息，以提示在治療劑量下可能發(fā)生藥物依賴和停止用藥后可能出現(xiàn)戒斷癥狀。
??加巴噴丁用于治療成人神經(jīng)性疼痛，或用于特定形式癲癇的單一治療或輔助治療。
??該更新是在EMA的PRAC審查了現(xiàn)有數(shù)據(jù)后進(jìn)行的。
??衛(wèi)生保健專業(yè)人員在開(kāi)具加巴噴丁處方前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估個(gè)別患者的誤用、濫用和藥物依賴風(fēng)險(xiǎn)。使用加巴噴丁治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)這些癥狀。如果要停止使用加巴噴丁，建議在治療不受影響的情況下，逐漸停止使用，至少持續(xù)使用一周。
??此外，已有妊娠期間使用加巴噴丁出現(xiàn)新生兒戒斷綜合征的報(bào)道。妊娠期間同時(shí)接觸加巴噴丁和阿片類藥物可能會(huì)增加新生兒戒斷綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。
??2.中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險(xiǎn)(TEN)
??HPRA宣布，加巴噴丁的產(chǎn)品信息將被更新，在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(SCARs)的標(biāo)題下列入中毒性表皮壞死松解(TEN)的風(fēng)險(xiǎn)，其中Steven Johnson綜合征(SJS)和嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀型藥疹(DRESS)已經(jīng)被列為已知的不良反應(yīng)。加巴噴丁已經(jīng)有TEN、SJS、DRESS等可能致命或者危及生命的不良反應(yīng)報(bào)道。
??衛(wèi)生保健專業(yè)人員應(yīng)告知患者這些反應(yīng)的體征和癥狀，并在開(kāi)始使用加巴噴丁治療時(shí)密切監(jiān)測(cè)皮膚反應(yīng)。如果出現(xiàn)與這些反應(yīng)相關(guān)的體征和癥狀，應(yīng)立即停用加巴噴丁。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，如SJS、TEN或DRESS，則該患者在任何時(shí)候都不得重新使用加巴噴丁。
??（世界衛(wèi)生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter）
??原文鏈接：
??https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240
??歐洲發(fā)布醫(yī)源性肉毒中毒病例信息
??自2023年2月下旬至2023年3月30日，歐洲醫(yī)源性肉毒中毒病例的最新報(bào)告顯示，德國(guó)（30例）、奧地利（1例）、法國(guó)（1例）、瑞士（2例）和土耳其（53例）報(bào)告了與胃內(nèi)注射肉毒毒素（Botulinumtoxin，BoNT）有關(guān)的87例肉毒中毒病例。與2023年3月10日ECDC上次更新相比，德國(guó)增加了18例病例，法國(guó)和瑞士各增加了一例新病例。
??現(xiàn)有信息表明，2023年2月3日至2023年3月1日期間上述病例在土耳其的兩家私立醫(yī)院接受了以減肥為目的的醫(yī)療干預(yù)措施——胃內(nèi)注射肉毒毒素。這兩家私立醫(yī)院分別位于伊斯坦布爾和伊茲密爾。德國(guó)報(bào)道的病例顯示其接受胃內(nèi)肉毒毒素注射的劑量在1000至2500個(gè)單位之間。
??上述病例表現(xiàn)的癥狀從輕微到嚴(yán)重不等，其中部分病例已被送往醫(yī)院。據(jù)報(bào)道，一些住院病例入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）并接受了肉毒抗毒素的治療。
??歐洲CDC鼓勵(lì)在2023年2月3日至3月1日期間曾前往伊斯坦布爾和伊茲密爾接受胃內(nèi)肉毒毒素注射的個(gè)人向醫(yī)務(wù)工作人員尋求醫(yī)療建議，特別是出現(xiàn)虛弱、呼吸和/或吞咽困難等癥狀的病例。由于胃內(nèi)肉毒毒素注射與肉毒中毒的重大風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，ECDC強(qiáng)烈鼓勵(lì)歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)公民避免在土耳其接受以減肥為目的此類醫(yī)療干預(yù)。
??土耳其開(kāi)展的調(diào)查顯示，獲批準(zhǔn)的肉毒毒素產(chǎn)品被超說(shuō)明書適應(yīng)癥應(yīng)用于胃內(nèi)注射來(lái)治療肥胖癥。因此，兩家醫(yī)院都暫停了相關(guān)活動(dòng)并對(duì)涉案各方展開(kāi)了調(diào)查。
??肉毒中毒是由肉毒毒素引起的一種嚴(yán)重的神經(jīng)麻痹疾病，肉毒毒素主要由肉毒梭菌產(chǎn)生。該疾病在自然界中會(huì)以四種不同的形式發(fā)生：
??·?食源性肉毒中毒：由食用含有肉毒毒素的食物引起；
??·?腸道肉毒中毒：當(dāng)肉毒梭菌孢子在成年人腸道內(nèi)萌發(fā)時(shí)發(fā)生；
??·?嬰兒肉毒中毒：當(dāng)肉毒梭菌孢子在一歲以下嬰兒腸道內(nèi)萌發(fā)時(shí)發(fā)生；
??·?傷口肉毒中毒：當(dāng)傷口被肉毒梭菌孢子感染時(shí)發(fā)生。
??此外，還有另外兩種非自然發(fā)生的肉毒中毒：吸入性肉毒中毒和醫(yī)源性肉毒中毒，后者可能是由于醫(yī)療或醫(yī)療美容需求而注射肉毒毒素后發(fā)生的不良事件。
??雖然這被認(rèn)為是罕見(jiàn)的，但在以醫(yī)療美容（如用于面部除皺）或治療（如治療肌肉痙攣）為目的注射使用肉毒毒素時(shí)，如果注射過(guò)量就可能導(dǎo)致肉毒中毒。
??醫(yī)源性肉毒中毒的表現(xiàn)包括虛弱和疲勞。美容治療后的毒性反應(yīng)包括視力模糊、眼皮下垂、吞咽困難和口干。治療后的毒性反應(yīng)可能包括呼吸困難，這表明給藥過(guò)量。
??肉毒梭菌中毒的癥狀可能非常嚴(yán)重，需要重癥監(jiān)護(hù)以及肉毒抗毒素等治療措施。即使采取上述措施，完全恢復(fù)通常也需要幾周到幾個(gè)月的時(shí)間。對(duì)于醫(yī)源性肉毒中毒病例，現(xiàn)有關(guān)于死亡率的信息有限。對(duì)于食源性肉毒中毒來(lái)說(shuō)，5%—10%中毒病例是致命的。