各相關(guān)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)：
??? 為全面貫徹落實《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，進一步加強藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）監(jiān)管，省局決定在全省范圍內(nèi)開展藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）專項檢查，現(xiàn)將有關(guān)工作事項通知如下：
一、工作目標(biāo)
深入貫徹“四個最嚴(yán)”要求，督促上市許可持有人健全完善質(zhì)量管理體系，推進上市許可持有人落實主體責(zé)任。采取企業(yè)自查、專項檢查、監(jiān)督抽檢相結(jié)合的方式，以風(fēng)險防控為主線，對全省藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）進行全覆蓋檢查，重點檢查委托生產(chǎn)藥品的原料購進、過程監(jiān)督、全程可追溯情況，進一步提升委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全管理水平，切實保障公眾用藥安全。
二、檢查范圍
??河北省藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）以及受托藥品生產(chǎn)企業(yè)。
??三、重點檢查內(nèi)容
? （一）藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）的重點檢查內(nèi)容：??
1、機構(gòu)與人員。持有人的組織機構(gòu)、各部門職責(zé)與能力、培訓(xùn)與考核情況等，配備的相關(guān)人員資質(zhì)與能力以及關(guān)鍵人員的任職資格是否符合規(guī)定。??
2、質(zhì)量保證體系。持有人質(zhì)量保證體系應(yīng)與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系的有效銜接。建立并執(zhí)行委托管理、變更管理、偏差管理、確認與驗證、樣品檢驗、留樣與穩(wěn)定性考察等相關(guān)制度文件，按規(guī)定完成相關(guān)記錄或報告。持有人應(yīng)當(dāng)有能力完成質(zhì)量保證相關(guān)活動，包括但不限于：
（1）持有人應(yīng)當(dāng)審核并確認受托方按照年度計劃實施確認與驗證，定期對設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝、檢驗及清潔方法等進行評估，以保證其持續(xù)保持驗證狀態(tài)；
（2）持有人或者受托方應(yīng)當(dāng)對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗進行方法學(xué)驗證或者確認，驗證或者確認方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人的審核和批準(zhǔn)；
（3）持有人應(yīng)當(dāng)確保任何與委托產(chǎn)品相關(guān)的檢驗結(jié)果超標(biāo)均按規(guī)定程序進行處理，審核同意其對產(chǎn)品質(zhì)量的分析和評估結(jié)果；
（4）持有人應(yīng)當(dāng)確保原輔料、包裝材料和成品的留樣（包括留樣方法和留樣數(shù)量等）符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求；
（5）持有人應(yīng)當(dāng)能全面評估偏差與變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并按照規(guī)定實行分類管理。需要進行藥品注冊申報的變更，根據(jù)事項情況由持有人完成申報工作；
（6）持有人應(yīng)當(dāng)審核和批準(zhǔn)與委托生產(chǎn)藥品相關(guān)的因偏差、實驗室結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要采取的糾正和預(yù)防措施；
（7）持有人應(yīng)當(dāng)批準(zhǔn)穩(wěn)定性考察方案。委托雙方任何一方所進行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評價結(jié)果均應(yīng)及時告知對方，評價應(yīng)該包括與歷史批次（包括注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。
3、廠房與設(shè)施、設(shè)備。對受托方的廠房與設(shè)施、設(shè)備定期評估與確認情況，參與受托方多產(chǎn)品共用生產(chǎn)線的風(fēng)險評估情況等。評估內(nèi)容包括但不限于：
（1）廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否能滿足委托生產(chǎn)藥品的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)工藝要求。
（2）受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告。
（3）持有人應(yīng)當(dāng)參與受托方多產(chǎn)品共用生產(chǎn)線的風(fēng)險評估過程，并對受托生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告進行審核，以確認受托生產(chǎn)藥品共線生產(chǎn)的可行性。
4、物料與產(chǎn)品。對供應(yīng)商管理、物料和成品的檢驗、儲存及運輸?shù)墓芾砬闆r，持有人應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進行評估和批準(zhǔn)，建立物料供應(yīng)商檔案；明確委托生產(chǎn)藥品相關(guān)物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗和放行的責(zé)任方；規(guī)定委托生產(chǎn)藥品涉及的印字包材、說明書、標(biāo)簽的印刷、驗收、使用和處理程序，對委托生產(chǎn)藥品使用剩余的物料嚴(yán)格管理。不得將產(chǎn)品上市放行委托受托生產(chǎn)企業(yè)進行。
5、文件管理。持有人應(yīng)當(dāng)建立有效的文件與記錄管理制度，應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)制定的委托生產(chǎn)技術(shù)文件進行審核，保證與委托生產(chǎn)藥品相關(guān)的所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯；持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按要求保存覆蓋委托生產(chǎn)藥品全過程的所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，確保所有的文件和記錄可以隨時查詢以及在受控程序下復(fù)制。
6、生產(chǎn)管理。工藝規(guī)程的制定應(yīng)確保符合藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求，并經(jīng)持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)雙方共同審核批準(zhǔn)。持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，并記錄。??
7、追溯與銷售管理。持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品追溯體系，落實藥品追溯制度，按照規(guī)定向藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺提供追溯信息；在銷售藥品時，應(yīng)確保下游企業(yè)或醫(yī)療機構(gòu)可進行有效追溯。應(yīng)當(dāng)對銷售配送過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保銷售的藥品符合要求。應(yīng)當(dāng)制定藥品召回管理程序。需要進行藥品召回時，持有人負責(zé)召回工作，受托方進行相應(yīng)的配合。
8、上市后管理。持有人應(yīng)當(dāng)建立風(fēng)險管理體系，制定符合法律法規(guī)要求的制度，按規(guī)定記錄或報告，與受托生產(chǎn)企業(yè)建立相銜接的藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理程序；對已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開展上市后評價并建立工作程序，主動開展上市后研究；建立并執(zhí)行藥物警戒相關(guān)工作制度和程序，對質(zhì)量安全風(fēng)險及時進行處置。
（二）受托生產(chǎn)企業(yè)的重點檢查內(nèi)容：??
1.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施情況。廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否能滿足委托生產(chǎn)藥品的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)工藝要求。委托生產(chǎn)藥品工藝驗證和關(guān)鍵設(shè)備、檢驗方法等驗證與確認情況，共線生產(chǎn)風(fēng)險評估情況，崗位人員生產(chǎn)操作規(guī)范性，防控污染與交叉污染能力情況，生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)控及保障情況，生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備保養(yǎng)維護情況。
2.按照核準(zhǔn)的處方工藝組織生產(chǎn)情況。現(xiàn)行處方工藝、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)（檢驗）記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、動態(tài)生產(chǎn)與國家藥品監(jiān)管部門局核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致性情況；原輔料和直接接觸藥品的包裝材料來源合法性以及與國家局核準(zhǔn)的一致性情況；供應(yīng)商檔案管理情況，產(chǎn)品出廠放行管理情況，生產(chǎn)車間中間產(chǎn)品及原輔料管理情況。
3.記錄與數(shù)據(jù)管理要求落實情況。QC實驗室數(shù)據(jù)審計追蹤情況，生產(chǎn)過程關(guān)鍵參數(shù)控制情況，原料、中間產(chǎn)品和成品檢驗與放行情況，潔凈生產(chǎn)車間環(huán)境監(jiān)控情況，相關(guān)紙質(zhì)和電子記錄數(shù)據(jù)真實性、及時性和可追溯性情況。
四、時間安排
（一）自查階段（2月底前）。各相關(guān)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)認真開展自查，發(fā)現(xiàn)問題要立即整改，填寫附件《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)情況表》，并形成書面自查報告，自查報告與附件3月3日前報省局化學(xué)藥品生產(chǎn)監(jiān)管處或中藥民族藥監(jiān)管處。
（二）現(xiàn)場檢查階段（3月7日-10月31日）。按照工作方案組織開展專項檢查。突出重點問題，督促藥品上市許可持有人落實主體責(zé)任，對違法違規(guī)行為堅決查處。
（三）總結(jié)階段（11月1日-30日）。省局對專項檢查開展情況進行梳理總結(jié)，分析問題成因，研究解決對策，總結(jié)經(jīng)驗做法，建立長效工作機制。
五、工作要求
（一）高度重視，全面認真自查。各相關(guān)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要高度重視此次專項檢查，結(jié)合《河北省藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）檢查要點（暫行）》，認真開展自查，對自查發(fā)現(xiàn)的問題要充分分析原因，確保整改到位。
（二）精準(zhǔn)檢查，嚴(yán)格履行職責(zé)。藥品監(jiān)管部門將實施精準(zhǔn)檢查，根據(jù)委托藥品品種特點，提前備課，制定個性化檢查方案，提高專項檢查工作的針對性和實效性，務(wù)求發(fā)現(xiàn)問題、消除隱患、防范風(fēng)險。對檢查中發(fā)現(xiàn)存在對藥品安全影響程度較低風(fēng)險隱患的，將依法采取告誡、約談、限期整改等處置措施，督促持有人按照變更管理相關(guān)規(guī)定，不斷完善上市后研究，強化生產(chǎn)質(zhì)量管理，消除安全風(fēng)險。發(fā)現(xiàn)存在不按規(guī)定投料，編造批生產(chǎn)、檢驗記錄等嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量安全違法違規(guī)行為的，立即依法采取暫停生產(chǎn)銷售等有效風(fēng)險控制措施，控制藥品安全風(fēng)險，并依法嚴(yán)懲違法違規(guī)企業(yè)及其相關(guān)責(zé)任人；涉嫌犯罪的，移送公安機關(guān)追究其刑事責(zé)任。
（三）認真總結(jié)，完善制度機制。省局將對本次專項檢查發(fā)現(xiàn)的問題進行梳理、分析、歸納，制定有針對性的監(jiān)管措施，完善藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）相關(guān)管理制度，督促藥品上市許可持有人全面落實主體責(zé)任，嚴(yán)防嚴(yán)控風(fēng)險，保障藥品質(zhì)量安全。?
化學(xué)藥品生產(chǎn)監(jiān)管處聯(lián)系人：李寧
電話：0311-83720072
電子郵箱：hebhyc@163.com
中藥民族藥監(jiān)管處聯(lián)系人：張云風(fēng)
電話：0311-83720092
電子郵箱：zhongyaochu123@163.com
????????????????????????? 河北省藥品監(jiān)督管理局
??????????????????????????? 2022年2月18日