局函〔2021〕249號
省藥監(jiān)局各檢查分局，相關(guān)直屬單位：
??? 為進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更的監(jiān)督管理，督促藥品上市許可持有人（簡稱持有人）持續(xù)確證藥品上市后安全性、有效性和質(zhì)量可控性，依據(jù)法律法規(guī)規(guī)章及規(guī)范性文件的規(guī)定，現(xiàn)就監(jiān)督落實(shí)持有人主體責(zé)任，依法做好藥品上市后變更管理工作的有關(guān)要求通知如下：
一、落實(shí)主體責(zé)任，嚴(yán)格實(shí)施變更管理
? ? 持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照注冊核準(zhǔn)的處方工藝組織生產(chǎn)，確保藥品全生命周期質(zhì)量安全。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單，嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定對變更事項(xiàng)進(jìn)行充分的研究、風(fēng)險評估和必要的驗(yàn)證。持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，鼓
勵運(yùn)用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提升藥品安全、有效和質(zhì)量可控性。
二、堅持依法合規(guī)，確立品種基準(zhǔn)信息
持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照監(jiān)管部門注冊審核批準(zhǔn)信息，對照企業(yè)注冊申報資料和研究數(shù)據(jù)，參照國家局藥審中心《藥品處方工藝信息表》格式，對持有藥品注冊證書的所有藥品，逐品種建立處方工藝基準(zhǔn)信息，作為判定變更的基準(zhǔn)資料。對2015年以前獲批的品種，考慮歷史沿革原因和產(chǎn)品上市的實(shí)際情況，持有人按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊中已確認(rèn)的工藝，可作為已核準(zhǔn)的處方工藝基準(zhǔn)信息；對2015年以后獲批的品種，產(chǎn)品注冊批件及其附件（含《藥品處方工藝信息表》等資料）載明的信息均應(yīng)作為基準(zhǔn)信息。
三、全面開展變更研究，充分評估變更風(fēng)險
藥品上市后變更不得對藥品安全、有效和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。藥品的生產(chǎn)場地、處方組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等凡是與該產(chǎn)品處方工藝信息表不一致的情形均應(yīng)列為變更事項(xiàng)。持有人應(yīng)當(dāng)對所有的變更事項(xiàng)第一時間進(jìn)行識別并納入風(fēng)險評估和變更管理。持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及國家局有關(guān)已上市藥品變更技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，借助先進(jìn)的風(fēng)險評估工具，對變更工作進(jìn)行充分研究、評估和必要驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。不得為片面追求經(jīng)濟(jì)效益或單純降低成本而發(fā)起變更，不得擅自以風(fēng)險較小、無風(fēng)險等理由減少應(yīng)當(dāng)開展的變更研究工作或降低工作標(biāo)準(zhǔn)。
四、科學(xué)判定變更類別，強(qiáng)化變更風(fēng)險管理
持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，遵循就高不就低的原則確定變更類別，不得以任何理由擅自降低變更類別。對于變更指導(dǎo)原則中未列明的變更情形，持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更的影響程度，合理確定變更類別。持有人經(jīng)充分研究、評估和必要驗(yàn)證后，仍無法確定變更管理類別的，或持有人內(nèi)部存在爭議的，可在完成相應(yīng)研究后，通過省局溝通交流機(jī)制確定變更類別。持有人應(yīng)嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求組織生產(chǎn)，變更必須按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報告。嚴(yán)格變更后產(chǎn)品的風(fēng)險管理，落實(shí)藥物警戒有關(guān)要求，對有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，要及時采取風(fēng)險控制措施。
五、嚴(yán)格執(zhí)行變更程序，不得擅自實(shí)施變更????
持有人應(yīng)當(dāng)在變更控制體系中明確管理程序和變更批準(zhǔn)條件，確保在產(chǎn)品質(zhì)量安全、風(fēng)險可控情形下方可批準(zhǔn)變更實(shí)施、放行變更驗(yàn)證批次產(chǎn)品。嚴(yán)禁未完成變更程序即實(shí)施變更，嚴(yán)禁未完成變更程序即上市放行已變更產(chǎn)品。須報經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)的變更，應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施；須報經(jīng)監(jiān)管部門備案的變更，建議通過審查后實(shí)施，對已公示但尚無審查意見的變更進(jìn)行風(fēng)險評估，決定實(shí)施的時間點(diǎn)并承擔(dān)主體責(zé)任；須在年度報告中報告的變更，也要完成相關(guān)的變更研究、評估和必要驗(yàn)證工作，并按照要求報告。持有人應(yīng)當(dāng)建立變更臺賬，詳細(xì)記錄所有變更情況。對于按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》不需申請許可事項(xiàng)變更的生產(chǎn)檢驗(yàn)設(shè)施、設(shè)備等變更（如實(shí)驗(yàn)室、倉庫、公用系統(tǒng)等），企業(yè)在完成相關(guān)變更研究、評估和必要驗(yàn)證后，可在年度報告的“生產(chǎn)和質(zhì)量管理概述”中予以體現(xiàn)。
六、嚴(yán)格上市后監(jiān)管，依法查處違法違規(guī)行為
各區(qū)域檢查分局要進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更的監(jiān)督管理，及時將持有人的變更情況納入日常監(jiān)管，加強(qiáng)監(jiān)督檢查和抽檢，重點(diǎn)檢查持有人主體責(zé)任落實(shí)情況、上市后變更控制體系建立情況以及持有人變更分類的準(zhǔn)確性和按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究情況。發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的備案或報告類變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控，或者變更管理類別不當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請。發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，按照《藥品管理法》第九十九條第三款處理；發(fā)現(xiàn)持有人未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案或報告的，按照《藥品管理法》第一百二十四條、第一百二十七條組織或移交有關(guān)部門查處。
各檢查分局要及時將本通知傳達(dá)至轄區(qū)內(nèi)持有人，督促其落實(shí)主體責(zé)任，嚴(yán)格依法依規(guī)加強(qiáng)藥品上市后變更管理。執(zhí)行過程中如有問題，應(yīng)及時向省局報告。
聯(lián)?系?人：孫富家、何召允
聯(lián)系電話：0531-88592626、88592656。
??山東省藥品監(jiān)督管理局
2021年8月23日
(公開屬性：主動公開)