局屬各檢查局，市藥審中心，政策法規(guī)處、行政審批處、藥品生產(chǎn)監(jiān)管處：
??? 現(xiàn)將《重慶市藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）檢查要點（試行）》印發(fā)給你們，請結合職能職責，遵照執(zhí)行。
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重慶市藥品監(jiān)督管理局
2021年4月26日??
（此件主動公開）
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重慶市藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）檢查要點（試行）
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一、為進一步規(guī)范藥品上市許可持有人（委托生產(chǎn)情形）核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》等法律法規(guī)規(guī)章制定本檢查要點（以下簡稱《檢查要點》）。
二、藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）是指依法申請、取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構等。
三、本《檢查要點》僅適用于重慶市內(nèi)不具備生產(chǎn)條件，委托他人生產(chǎn)的藥品上市許可持有人申請辦理《藥品生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場檢查評定。今后國家藥品監(jiān)督管理局頒布相關規(guī)定，依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定執(zhí)行。
四、依據(jù)本《檢查要點》對持有人進行現(xiàn)場檢查時，對涉及相關法律法規(guī)、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及國家相關規(guī)定的內(nèi)容，還應結合相關規(guī)定進行檢查。
五、現(xiàn)場檢查要點
（一）機構與人員
1.持有人應當建立與產(chǎn)品質(zhì)量、安全管理相適應的組織機構，配備足夠數(shù)量、與委托生產(chǎn)藥品相適應的資質(zhì)與能力的人員；各部門和人員崗位職責清晰明確，并符合相關法規(guī)規(guī)定。
2.持有人的企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權人應當為全職人員，以上人員的資質(zhì)條件應當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求；法定代表人、企業(yè)負責人應當履行《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第二十八條規(guī)定的相關職責。
從事藥品質(zhì)量及藥物警戒管理人員應當具有相應學歷和專業(yè)工作經(jīng)歷、并經(jīng)專業(yè)知識培訓與考核合格，具備履職能力，并簽訂勞動合同/任命書/受權書、崗位說明書等。
3.持有人應對關鍵崗位人員和與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關的人員定期開展相關法律法規(guī)、相應崗位職責、技能培訓，確保相關人員具備履職能力。
（二）質(zhì)量保證體系
4.持有人應當建立藥品質(zhì)量保證體系，依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。
持有人委托生產(chǎn)的，其質(zhì)量保證體系應與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系有效銜接，監(jiān)督受托企業(yè)持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力。
5.持有人應建立保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度，并符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等要求。
持有人委托其他企業(yè)進行藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營相關活動（包括藥品存儲、運輸）的，應當建立并執(zhí)行以下制度文件，按規(guī)定完成相關記錄或報告，并與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系文件能有效銜接；相關制度、記錄或報告包括但不限于：
（1）藥品質(zhì)量回顧分析制度及藥品質(zhì)量回顧分析報告；
（2）對受托企業(yè)的審核程序、現(xiàn)場審核報告及記錄；
（3）藥品上市放行管理程序與記錄；
（4）藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營監(jiān)督管理程序及記錄；
（5）藥品質(zhì)量投訴管理程序、記錄與報告；
（6）藥品退貨管理程序與記錄；
（7）藥品召回管理程序與記錄；
（8）偏差管理程序與記錄；
（9）變更控制程序與記錄；
（10）藥品質(zhì)量標準及檢測程序文件；
（11）生產(chǎn)工藝規(guī)程及空白批生產(chǎn)記錄；
（12）與藥品質(zhì)量直接相關的物料合格供應商名單；
（13）質(zhì)量信息溝通及處置規(guī)定與溝通記錄；
（14）受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)品種列表及風險評估報告（或關于避免污染及交叉污染的相關程序與記錄/報告）；
（15）自檢管理程序及記錄；
（16）不合格品處理程序與記錄；
（17）糾正與預防措施的管理程序與記錄；
（18）特殊藥品管理程序及空白記錄（針對特殊藥品使用單位）。
6.持有人委托其他企業(yè)進行藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營相關活動（包括藥品的儲存與運輸）的，受托方資質(zhì)應當符合法律法規(guī)規(guī)定；持有人應當與受托方簽署委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確雙方藥品質(zhì)量責任，質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容應當符合國家規(guī)定，不得通過質(zhì)量協(xié)議轉移依法應由持有人履行的義務和責任；持有人應當定期開展審核及評估。
委托活動依法需要批準的應當在獲得批準后實施。
7.持有人應當有能力完成質(zhì)量保證相關活動，包括但不限于：
（1）持有人應當審核并確認受托方按照年度計劃實施確認與驗證，定期對設施、設備、生產(chǎn)工藝及清潔方法進行評估，以保證其持續(xù)保持驗證狀態(tài)；
（2）持有人或者受托方應當對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗進行方法學驗證或者確認，驗證或者確認方案和報告應當經(jīng)持有人的審核和批準；
（3）持有人應當確保任何與委托產(chǎn)品相關的檢驗結果超標均按規(guī)定程序進行處理，審核同意其對產(chǎn)品質(zhì)量的分析和評估結果；
（4）持有人應當確保原輔料、包裝材料和成品的留樣（包括留樣方法和留樣數(shù)量等）符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求；
（5）持有人應當能全面評估偏差與變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并按照規(guī)定實行分類管理。需要進行藥品注冊申報的變更，根據(jù)事項情況由持有人完成申報工作；
（6）持有人應當審核和批準與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關的因偏差、實驗室結果超標、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要采取的糾正和預防措施；
（7）持有人應當批準穩(wěn)定性考察方案。委托雙方任何一方所進行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評價結果均應及時告知對方，評價應該包括與歷史批次（包括注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。
8.持有人負責產(chǎn)品上市放行，不得將產(chǎn)品上市放行委托受托生產(chǎn)企業(yè)進行，持有人上市放行前應當確認完成成品的全檢，委托檢驗的，應對受托方的檢驗記錄及結果進行審核，留存檢驗報告書、物料放行審核單復印件或掃描件。
（三）廠房與設施、設備
9.持有人應當按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對受托方的廠房與設施、設備定期評估，確保能滿足委托藥品的生產(chǎn)條件、技術水平，并出具評估報告。
10.持有人應當參與受托方多產(chǎn)品共用生產(chǎn)線的風險評估過程，綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并出具受托生產(chǎn)的藥品共線生產(chǎn)相應風險評估報告，持有人應當對產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估報告審核，確認受托生產(chǎn)的藥品共線生產(chǎn)可行性。
11.持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)按照預防性維護計劃及時對廠房、設施和生產(chǎn)設備進行維護或者維修，并評估該活動對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
12.持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)負責相關檢驗的，應當具備與需檢驗的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品相適應且符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的質(zhì)量控制實驗室；如部分項目受托方委托第三方檢驗的，應當確認承檢方具備符合要求的質(zhì)量控制實驗室，并經(jīng)持有人同意批準后方可委托。
（四）物料與產(chǎn)品
13.持有人應當建立物料供應商的選擇、管理和審核管理制度，履行物料供應商的選擇、管理和審核管理責任，確保供應商符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關聯(lián)審評審批有關要求。持有人應當將合格供應商目錄提供給受托生產(chǎn)企業(yè)，經(jīng)受托生產(chǎn)企業(yè)審核合格后，納入受托生產(chǎn)企業(yè)合格供應商目錄，用于受托生產(chǎn)企業(yè)入廠時的核對驗收。
14.持有人應當對供應商進行評估和批準，建立物料供應商檔案，定期對供應商進行質(zhì)量評估，對主要物料供應商的質(zhì)量管理體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計。受托生產(chǎn)企業(yè)應當審核并留存供應商檔案，必要時可以參與持有人的質(zhì)量審計。
15.持有人應當在質(zhì)量協(xié)議中明確物料的采購、驗收、取樣、留樣、檢驗和放行責任。
16.持有人委托生產(chǎn)企業(yè)儲存物料和產(chǎn)品的，應當明確物料和成品的運輸過程及受托生產(chǎn)企業(yè)的責任、存儲條件的維護措施、以及標簽信息的準確無誤，防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施，確保物料和產(chǎn)品轉移過程中的質(zhì)量可控。持有人自行儲存物料和產(chǎn)品的，應當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關要求。
（五）確認與驗證
17.持有人應當參與受托方制定與委托生產(chǎn)產(chǎn)品有關驗證總計劃，確保受托方按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行受托藥品的相關確認與驗證工作，保證其持續(xù)驗證狀態(tài)。
18.持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)進行的受托藥品生產(chǎn)工藝、清潔、檢驗方法等相關確認與驗證工作進行審核。
（六）文件管理
19.持有人應當建立有效的文件與記錄管理程序，指定人員負責文件的起草、修訂、審核、批準、使用、撤銷、復制及保管，確保文件編號及版本控制能保證文件的有效性及可溯性，定期對文件進行審核，保證其適用性。
20.持有人應當按照質(zhì)量協(xié)議的要求向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術資料，按規(guī)定對受托生產(chǎn)企業(yè)制定的委托生產(chǎn)技術文件進行審核。委托雙方的技術資料或者生產(chǎn)技術文件應當在質(zhì)量協(xié)議中明確。
21.持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應當針對委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的、符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的文件，并按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求保存所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。委托雙方應當在質(zhì)量協(xié)議中明確各自保存的文件和記錄，防止出現(xiàn)遺漏，確保所有的文件和記錄可以隨時查詢以及在受控程序下復制。
22.持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)應當保證與委托藥品相關的所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄真實、準確、完整和可追溯。生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄包括紙質(zhì)記錄、電子數(shù)據(jù)、雙方質(zhì)量信息溝通記錄等。
（七）生產(chǎn)管理
23.持有人應當派員或以其他方式對委托生產(chǎn)的全過程進行指導和監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求、國家藥品標準、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品注冊標準和生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。
24.持有人或受托生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程，并經(jīng)雙方共同審核批準。
（八）風險管理
25.持有人應當建立風險管理體系，制定符合法律法規(guī)要求的制度，按規(guī)定記錄或報告。相關制度、記錄、報告包括但不限于：
（1）上市后藥品風險管理程序及計劃；
（2）短缺藥品停產(chǎn)報告制度及記錄/報告；
（3）藥品安全事件處置方案，培訓和應急演練記錄；
（4）對于附條件批準的藥品，應當在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關研究，提出補充申請、備案或者報告。
26.持有人應當與受托生產(chǎn)企業(yè)建立相銜接的藥品生產(chǎn)風險管理程序，確定風險評估的周期和情形，并按要求開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核和回顧等質(zhì)量管理活動，對已識別的風險及時采取有效的風險控制措施，保證產(chǎn)品質(zhì)量。
27.持有人應針對不同的風險項目或數(shù)據(jù)，結合實際選擇相應的風險評估工具和方法。
（九）藥物警戒管理
28.持有人應當按規(guī)定建立藥物警戒體系，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應信號進行有效的監(jiān)測、搜集、調(diào)查、分析和研判，對質(zhì)量安全風險及時進行處置。按照國家藥品監(jiān)督管理局制定的藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范開展藥物警戒工作。建立藥物警戒制度，設立藥物警戒機構，并配備專職人員負責管理，對藥品不良反應及其他用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估、控制。如委托其他企業(yè)開展藥物警戒的，相關制度與受托企業(yè)的對應體系文件應能有效銜接，包括但不限于：
（1）藥品不良反應監(jiān)測程序與報告；
（2）建立和保存藥品不良反應監(jiān)測檔案的制度與檔案；
（3）開展藥品不良反應或者群體不良事件報告、調(diào)查、評價、處理的制度和記錄；
（4）提交定期安全性更新報告的制度和報告；
（5）開展重點監(jiān)測的制度和記錄；
（6）委托其他企業(yè)開展藥物警戒相關活動的，應簽署符合要求的藥物警戒委托協(xié)議。
（十）責任賠償
29.持有人委托其他企業(yè)進行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營相關活動的，委托協(xié)議中應當規(guī)定藥品侵權賠償責任的內(nèi)容。