京藥監(jiān)發(fā)〔2021〕117號
各藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)，各分局，各相關(guān)直屬事業(yè)單位：
根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)定，現(xiàn)就我市藥品上市后變更管理有關(guān)工作要求通知如下：
一、藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系，在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、國際人用藥注冊協(xié)調(diào)組織（ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則等要求的基礎(chǔ)上，明確負(fù)責(zé)變更管理的相應(yīng)機構(gòu)人員、工作程序；選取合適的相應(yīng)變更管理工具和風(fēng)險評估工具；制定內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單；按照相關(guān)規(guī)定對相應(yīng)變更進行充分的研究、評估和必要的驗證，并進行充分風(fēng)險評估，實現(xiàn)藥品全生命周期管理。
二、持有人應(yīng)根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，確定變更類別，按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。
三、北京市藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“市藥監(jiān)局”）鼓勵持有人開展藥品上市后研究。持有人經(jīng)充分研究、評估和必要的驗證后，確定為備案類變更的，應(yīng)向市藥監(jiān)局提出申請。其中，屬于“藥品生產(chǎn)場地”變更的，向市藥監(jiān)局提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請并提交相關(guān)資料（具體程序和要求見附件）。屬于其他類別變更的，通過“國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用”系統(tǒng)，按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于藥品注冊網(wǎng)上申報的公告》（2020年第145號）有關(guān)要求進行備案。同一品種多個備案類變更事項可合并辦理。
四、持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上，仍無法確定變更管理類別的，可在完成相應(yīng)研究后，向市藥監(jiān)局申請溝通；持有人需要降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評估和必要驗證的基礎(chǔ)上向市藥監(jiān)局申請溝通。鼓勵持有人對各類別變更進行溝通。
五、持有人應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及相關(guān)技術(shù)要求組織開展研究，按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告，并嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求組織生產(chǎn)。同時，持有人應(yīng)強化藥品全生命周期管理，落實藥物警戒有關(guān)要求，保證變更后的上市產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量持續(xù)可控。
六、市藥監(jiān)局將按照藥品監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定加強對藥品上市后變更的監(jiān)督管理。對于審批類變更，嚴(yán)把技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，依法許可審批；對于備案類變更，重點對涉及技術(shù)類變更且備案前未進行溝通的、降低變更管理類別的以及其他市藥監(jiān)局認(rèn)定需要的情況開展備案后現(xiàn)場檢查；對于報告類變更，結(jié)合日常監(jiān)督計劃強化檢查。
七、備案后現(xiàn)場檢查將重點檢查持有人變更備案分類的準(zhǔn)確性情況以及按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則開展的研究情況。
八、藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息名稱的變更備案、藥品說明書和標(biāo)簽備案等不涉及技術(shù)研究的，可不實施備案后現(xiàn)場檢查。持有人在變更備案之前，已就相應(yīng)變更情形與市藥監(jiān)局溝通并經(jīng)過現(xiàn)場檢查的，備案后可不重復(fù)實施現(xiàn)場檢查。上述變更情形的執(zhí)行情況納入日常監(jiān)管。
九、市藥監(jiān)局發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，按照《藥品管理法》第九十九條第三款處理；發(fā)現(xiàn)持有人未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進行重大變更、未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進行備案或報告的，按照《藥品管理法》第一百二十四條、第一百二十七條移交有關(guān)部門查處。
十、市藥監(jiān)局經(jīng)對備案后資料審查或現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險評估，采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施。
十一、市藥監(jiān)局將企業(yè)變更管理情況納入日常監(jiān)督檢查。主要檢查持有人主體責(zé)任落實情況、上市后變更控制體系建立情況，變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求等制訂情況以及持有人變更分類的準(zhǔn)確性情況和按照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則開展的研究情況?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)持有人有其他違法行為的，按照有關(guān)法律法規(guī)進行查處。
十二、本通知自發(fā)布之日起實施，國家法律、法規(guī)、規(guī)章和政策文件另有規(guī)定的，從其規(guī)定。
附件：境內(nèi)持有人藥品生產(chǎn)場地變更程序和要求
北京市藥品監(jiān)督管理局
2021年4月29日? ? ? ?
附件
境內(nèi)持有人藥品生產(chǎn)場地變更程序和要求
藥品生產(chǎn)場地包括持有人自有的生產(chǎn)場地和委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場地。依據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，境內(nèi)持有人藥品生產(chǎn)場地變更按以下程序和要求辦理。
一、藥品生產(chǎn)場地變更的情形
境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下情形屬于藥品生產(chǎn)場地變更：
?。ㄒ唬┧幤纷兏蛐略錾a(chǎn)地址；
?。ǘ┩簧a(chǎn)地址內(nèi)，藥品新增生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線；
?。ㄈ┩簧a(chǎn)地址內(nèi)，藥品現(xiàn)有生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線的改擴建；
?。ㄋ模┧幤纷兏a(chǎn)企業(yè)，包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)，以及由自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)或由委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)的情形。
二、變更管理類別的確定
境內(nèi)持有人變更藥品生產(chǎn)場地，應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則，開展變更前后藥品質(zhì)量對比研究，對生產(chǎn)場地變更進行評估，確定變更管理類別。無法確定管理類別的，可向我局申請藥品上市后變更管理溝通。
三、中等變更類別藥品生產(chǎn)場地變更程序和要求
境內(nèi)持有人經(jīng)藥品生產(chǎn)場地變更前后質(zhì)量對比研究后自行評估或經(jīng)申請我局溝通，確定為中等變更類別藥品生產(chǎn)場地變更的，按以下程序和要求辦理。
?。ㄒ唬┚硟?nèi)持有人在完成研究、評估和驗證后，分別按照《藥品生產(chǎn)許可證》變更和藥品生產(chǎn)場地變更申報資料要求整理資料，按我局《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項變更申請程序提交申報資料。申報資料應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則和申報資料要求。
（二）我局受理境內(nèi)持有人的申報資料后，將按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及藥品上市后變更有關(guān)規(guī)定和技術(shù)原則，組織對持有人申報資料和相應(yīng)的變更事項進行技術(shù)審評和現(xiàn)場檢查，對高風(fēng)險品種、特殊劑型、質(zhì)量研究真實性存疑品種或疑有生產(chǎn)質(zhì)量管理風(fēng)險品種等，在現(xiàn)場檢查時可對持有人變更研制樣品實施抽樣檢驗。我局自受理境內(nèi)持有人變更申請之日起15個工作日內(nèi)作出是否準(zhǔn)予變更的決定。其中技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查、樣品檢驗和企業(yè)整改等所需時間不計入期限。
?。ㄈ┙?jīng)技術(shù)審評和現(xiàn)場檢查等，對符合要求的，我局對境內(nèi)持有人申報的《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更，并在國家藥監(jiān)局“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件有關(guān)變更信息進行更新，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站將同時公開持有人品種生產(chǎn)場地變更相關(guān)信息；對不符合要求的，不予以批準(zhǔn)持有人申報的《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請，有關(guān)藥品生產(chǎn)場地的變更信息將不予以更新；對屬于重大變更情形的，境內(nèi)持有人應(yīng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，向國家藥監(jiān)局藥審中心提出藥品生產(chǎn)場地變更的補充申請。
四、重大變更類別藥品生產(chǎn)場地變更程序和要求
境內(nèi)持有人自評估或經(jīng)我局溝通，屬于重大變更類別藥品生產(chǎn)場地變更，境內(nèi)持有人應(yīng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，向國家藥監(jiān)局藥審中心提出藥品生產(chǎn)場地變更的補充申請。補充申請獲得批準(zhǔn)后，除涉及藥品安全性變更外，境內(nèi)持有人應(yīng)在補充申請申報時承諾實施時間內(nèi)組織實施。其中需開展藥品注冊補充申請相關(guān)現(xiàn)場核查和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）符合性檢查的，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十二條執(zhí)行。
五、有關(guān)藥品生產(chǎn)場地變更其他事項的說明
（一）境內(nèi)持有人增加或變更受托生產(chǎn)企業(yè)的，還應(yīng)符合《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》（國家藥監(jiān)局公告2020年第47號）要求。
?。ǘ┚硟?nèi)持有人已通過我局生產(chǎn)場地變更的原料藥，還應(yīng)及時在國家藥監(jiān)局藥審中心原輔包登記平臺更新其生產(chǎn)場地的變更信息。
?。ㄈ┚硟?nèi)持有人變更生產(chǎn)場地關(guān)聯(lián)原輔包供應(yīng)商、批量和生產(chǎn)設(shè)備等其他變更的，在完成充分研究、評估和必要驗證后，整合相關(guān)變更研究資料，屬中等變更情形的可與藥品生產(chǎn)場地變更一并申請辦理。
?。ㄋ模┧幤氛f明書和標(biāo)簽涉及生產(chǎn)場地等變更的相關(guān)內(nèi)容，境內(nèi)持有人應(yīng)在獲得變更批準(zhǔn)后修改相應(yīng)的變更內(nèi)容。有關(guān)說明書修改日期，屬于中等變更的，其修改日期為《藥品生產(chǎn)許可證》變更批準(zhǔn)日期；屬于重大變更的，其修改日期為國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準(zhǔn)日期。