甘藥監(jiān)發(fā)〔2021〕129號(hào)
省局機(jī)關(guān)各處、各直屬單位，各藥品上市許可持有人：
??? 為貫徹落實(shí)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，省局制定了《藥品上市后變更備案管理實(shí)施規(guī)程》，現(xiàn)印發(fā)給你們，請(qǐng)認(rèn)真抓好貫徹落實(shí)。
甘肅省藥品監(jiān)督管理局
2021年9月1日
甘肅省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更備案管理實(shí)施規(guī)程
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定，為規(guī)范藥品上市后變更備案管理，落實(shí)上市許可持有人（含原料藥登記人，以下簡稱“持有人”）藥品上市后變更管理主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的銜接，結(jié)合我省實(shí)際，制定本實(shí)施規(guī)程。
一、備案范圍
（一）以下變更，持有人應(yīng)當(dāng)在變更實(shí)施前，報(bào)甘肅省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“省局”）備案。
1.國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家局”）發(fā)布的已上市化學(xué)藥品、中藥、生物制品臨床或藥學(xué)變更研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中屬于中等變更的事項(xiàng)。
2.與省局溝通后意見一致，按中等變更管理的事項(xiàng)。
3.改變不涉及技術(shù)審評(píng)的藥品注冊(cè)證書（含原料藥批準(zhǔn)通知書）載明事項(xiàng)。
4.藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更。
5.國家局規(guī)定需要備案的其他事項(xiàng)。
（二）持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等文字性變更，應(yīng)當(dāng)完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項(xiàng)變更后，就藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息變更報(bào)省局備案。
（三）屬于下列情形之一的，不得備案。
1.法律、法規(guī)中已明確變更管理類別為“審批類變更”的。
2.技術(shù)指導(dǎo)原則已明確變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)為“重大”的事項(xiàng)。
3.持有人就無法確定管理類別的變更按本規(guī)程規(guī)定的程序與省局溝通后，雙方對(duì)是否屬“審批類變更”意見不一致的事項(xiàng)。
4.國家局規(guī)定不得備案的其他情形。
二、備案程序
（一）備案申請(qǐng)。持有人按照《國家局關(guān)于藥品注冊(cè)網(wǎng)上申報(bào)的公告》（2020年第145號(hào)）的要求，通過國家局網(wǎng)上辦事大廳（以下簡稱“網(wǎng)上辦事大廳”）進(jìn)行備案申報(bào)，并提交備案資料。
（二）資料簽收。省政府政務(wù)大廳藥品監(jiān)管分中心通過網(wǎng)上辦事大廳對(duì)持有人提交的備案資料進(jìn)行簽收，對(duì)不屬于備案類的申請(qǐng)，不予簽收相關(guān)資料，并告知理由。
（三）信息公示。對(duì)于已簽收的備案申請(qǐng)，省局行政許可處應(yīng)當(dāng)自簽收之日起5個(gè)工作日內(nèi)對(duì)備案信息進(jìn)行核對(duì)。經(jīng)核對(duì)符合要求的，予以公示，不符合要求的，不予公示并說明理由。
持有人可在國家局官方網(wǎng)站查詢相關(guān)備案信息的公示內(nèi)容，公示日期即為備案日期。
（四）資料審查。對(duì)于已簽收的備案申請(qǐng)，省局審核查驗(yàn)中心（以下簡稱“審核查驗(yàn)中心”）應(yīng)當(dāng)自簽收之日起20個(gè)工作日內(nèi)對(duì)資料進(jìn)行技術(shù)審查，并將技術(shù)審查意見報(bào)省局進(jìn)行審核；資料不完整或不符合要求的，可要求持有人予以補(bǔ)充完善，持有人應(yīng)在5個(gè)工作日內(nèi)按要求補(bǔ)充提交資料。
審核查驗(yàn)中心認(rèn)為有下列情形（包括但不限于）之一者，可以進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、檢驗(yàn)：
1.認(rèn)為需要對(duì)持有人落實(shí)主體責(zé)任情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的；
2.認(rèn)為備案申請(qǐng)資料真實(shí)性存疑，需要經(jīng)過現(xiàn)場(chǎng)核查方可確認(rèn)的；
3.對(duì)資料審查后認(rèn)為不足以認(rèn)定變更類別，需要依據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查情況進(jìn)行綜合判定的；
4.審查過程中認(rèn)為需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的其他情形。
變更備案涉及現(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣、檢驗(yàn)所需的時(shí)間，不計(jì)入審查時(shí)限。
（五）審查結(jié)論。省局行政許可處自收到審核查驗(yàn)中心技術(shù)審查意見之日起10個(gè)工作日內(nèi)，作出審查結(jié)論。對(duì)于審查不通過的，按程序予以撤銷備案并將相關(guān)信息推送省局業(yè)務(wù)監(jiān)管處。
三、備案資料
持有人應(yīng)根據(jù)所申請(qǐng)備案事項(xiàng)，按照國家局《關(guān)于發(fā)布<已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求>的通告》（2021年?第15號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布<已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求>的通告》（2021年第19號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布<已上市生物制品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求>的通告》（2021年第40號(hào)）等規(guī)定提交申報(bào)資料。
四、生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理
（一）生產(chǎn)場(chǎng)地變更情形
1.藥品品種改變或新增生產(chǎn)地址。
2.同一生產(chǎn)地址內(nèi)，藥品品種新增生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線。
3.同一生產(chǎn)地址內(nèi)，藥品品種現(xiàn)有生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線的改擴(kuò)建。
4.藥品品種變更生產(chǎn)企業(yè)，包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)或由委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)。
（二）生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理要求
1.僅藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更
（1）按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第14條規(guī)定，持有人僅變更生產(chǎn)場(chǎng)地，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)不發(fā)生變更，但同時(shí)涉及《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)地址等信息變更以及藥品GMP符合性檢查的，相關(guān)變更同步實(shí)施。
（2）持有人按照相關(guān)藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求，完成研究驗(yàn)證工作后，可通過“甘肅政務(wù)服務(wù)網(wǎng)”同時(shí)提交藥品生產(chǎn)許可變更、藥品GMP符合性檢查以及生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究等相關(guān)資料。
（3）審核查驗(yàn)中心收到相關(guān)變更資料后，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求，合并開展藥品生產(chǎn)許可變更、GMP符合性檢查以及藥品注冊(cè)核查的現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)。現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)還應(yīng)根據(jù)相關(guān)變更指導(dǎo)原則要求，抽取1-3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。
（4）審核查驗(yàn)中心結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查、以及樣品檢驗(yàn)情況進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，并出具綜合審評(píng)意見，報(bào)省局行政許可處。
（5）符合相關(guān)規(guī)定的，省局行政許可處按藥品生產(chǎn)許可程序核準(zhǔn)許可變更，并在國家局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)中，對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場(chǎng)地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。
2.生產(chǎn)場(chǎng)地合并注冊(cè)管理事項(xiàng)變更
（1）變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的，持有人應(yīng)先行向省局提出藥品生產(chǎn)許可變更申請(qǐng)。
（2）省局核準(zhǔn)持有人藥品生產(chǎn)許可變更后，同時(shí)在國家局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)中更新藥品批準(zhǔn)證明文件上的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更信息，同時(shí)注明：該藥品同時(shí)發(fā)生（藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）變更，獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市。
（3）持有人藥品生產(chǎn)許可變更獲批后，注冊(cè)管理變更事項(xiàng)需按法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定變更管理類別，提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。
3.其他生產(chǎn)場(chǎng)地變更
（1）藥品品種生產(chǎn)場(chǎng)地變更不涉及《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)地址變更的，按照本規(guī)程“備案程序”辦理。
（2）在藥品轉(zhuǎn)讓過程中僅發(fā)生持有人變更，不發(fā)生其他注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的，受讓方按照附件1的要求申領(lǐng)或變更《藥品生產(chǎn)許可證》后，向國家局藥品審評(píng)中心（以下簡稱“藥審中心”）提出補(bǔ)充申請(qǐng)。轉(zhuǎn)讓的藥品需要變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝、處方等的，可在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人（受讓方）按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展研究后按要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。
（3）生物制品變更生產(chǎn)場(chǎng)地、無菌中藥制劑或特殊劑型中藥制劑變更生產(chǎn)場(chǎng)地等涉及需要向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的，持有人應(yīng)當(dāng)在藥品生產(chǎn)許可證變更獲批后，按照相關(guān)要求進(jìn)行研究驗(yàn)證，報(bào)藥審中心批準(zhǔn)后實(shí)施。
五、變更類別確認(rèn)及調(diào)整
持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后，可與省局就相關(guān)變更管理類別確認(rèn)及調(diào)整問題進(jìn)行溝通。
（一）適用范圍
藥品上市后變更存在以下情形之一的，持有人可申請(qǐng)與省局進(jìn)行溝通：
1.變更情形在法律法規(guī)、規(guī)章或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確管理類別的。
2.降低法律、法規(guī)、規(guī)章或技術(shù)指導(dǎo)原則中明確變更管理類別的。
3.降低持有人變更清單中的變更管理類別的。
（二）溝通方式
根據(jù)變更事項(xiàng)的復(fù)雜程度，省局與持有人共同商定溝通方式。溝通方式包括：網(wǎng)絡(luò)溝通、電話溝通、書面溝通和會(huì)議溝通。省局鼓勵(lì)采用電話溝通和網(wǎng)絡(luò)溝通方式進(jìn)行溝通。
（三）溝通程序
1.申請(qǐng)。持有人可通過“甘肅政務(wù)服務(wù)網(wǎng)”在線提交《溝通申請(qǐng)表》（附件2）、溝通申請(qǐng)資料（附件3）以及相關(guān)變更類別的自評(píng)估報(bào)告。在溝通信息管理系統(tǒng)模塊未建成之前，可向省政務(wù)大廳藥品監(jiān)管分中心提交相關(guān)書面資料。
2.初審。省政務(wù)大廳藥品監(jiān)管分中心收到相關(guān)材料后，應(yīng)在5工作日內(nèi)完成初步審核，并轉(zhuǎn)省局行政許可處；存在未提出自評(píng)估意見、相關(guān)資料不全等情形的，可要求持有人完善相關(guān)資料后重新提交溝通申請(qǐng)。
3.審核。省局行政許可處收到持有人提交的《溝通申請(qǐng)表》及相關(guān)資料后，應(yīng)在5工作日內(nèi)進(jìn)行審核，并答復(fù)持有人。
4.會(huì)商。確定召開溝通會(huì)議的，應(yīng)在10工作日內(nèi)組織召開溝通會(huì)議，省局與持有人共同商定會(huì)議相關(guān)事項(xiàng)。為保證溝通會(huì)議質(zhì)量和效率，會(huì)議準(zhǔn)備期間，省局可根據(jù)需要要求持有人提交溝通會(huì)的紙質(zhì)或電子資料，持有人準(zhǔn)備資料時(shí)間不計(jì)入工作時(shí)限。
會(huì)議由省局行政許可處組織，相關(guān)業(yè)務(wù)處及審核查驗(yàn)中心參加，必要時(shí)邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⒓訙贤ǎ瑢＜乙庖娮鳛闇贤ㄒ庖姷闹匾魏蛥⒖?。溝通?huì)議結(jié)束后，應(yīng)在5工作日內(nèi)將溝通意見答復(fù)持有人。
5.終止。對(duì)持有人提交的資料進(jìn)行審核后認(rèn)為不具備召開溝通會(huì)議條件的，省局可取消溝通會(huì)議；關(guān)鍵參會(huì)人員無法按時(shí)參加溝通會(huì)議的，會(huì)議可延期舉行；因持有人原因會(huì)議延期超過1個(gè)月的，視為不能召開會(huì)議，持有人需另行提出溝通；省局在召開溝通會(huì)議前，持有人可書面要求終止溝通，撤回溝通申請(qǐng)，終止會(huì)議。
（四）溝通要求
1.持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上對(duì)無法確定管理類別的變更，可與省局溝通。
2.降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別，持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證的基礎(chǔ)上與省局溝通。
3.持有人應(yīng)指定并授權(quán)藥品注冊(cè)專員與省局進(jìn)行溝通，該藥品注冊(cè)專員應(yīng)是熟悉藥品注冊(cè)相關(guān)技術(shù)法規(guī)，具備溝通研討專業(yè)問題的經(jīng)驗(yàn)和能力；省局僅與持有人指定的藥品注冊(cè)專員進(jìn)行溝通接洽。如果藥品注冊(cè)專員發(fā)生變更，持有人應(yīng)及時(shí)告知，并另行授權(quán)。
4.同一藥品的相同變更事項(xiàng)原則上僅組織1次溝通，不再重復(fù)溝通。
5.對(duì)于持有人自評(píng)認(rèn)為屬于重大變更的，或調(diào)整提升技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，無需申請(qǐng)溝通，可直接向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或向省局備案。
（五）溝通應(yīng)用
1.持有人與省局進(jìn)行溝通，意見一致的，應(yīng)按照變更程序提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告。
2.對(duì)是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。
3.對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省局申請(qǐng)備案。
4.對(duì)于降低變更管理類別意見不一致的，不得降低變更管理類別。
六、持有人責(zé)任
（一）持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。
（二）持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系，承擔(dān)因變更管理不當(dāng)引起的相關(guān)法律責(zé)任。
（三）持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)國家局有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和國際人用藥注冊(cè)協(xié)調(diào)組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則制定持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管控措施。
（四）藥品上市后發(fā)生變更，持有人應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估該變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施。原料藥變更實(shí)施前，登記人還應(yīng)當(dāng)將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人。
（五）持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對(duì)變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。
（六）變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。
七、監(jiān)督管理
（一）省局按照藥品生產(chǎn)監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理，對(duì)持有人變更控制體系進(jìn)行監(jiān)督檢查，督促其履行變更管理的責(zé)任。
（二）持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)備案信息已公示、尚處于備案資料審查階段的變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于已實(shí)施但被審查撤銷的備案，持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，省局將對(duì)有關(guān)問題進(jìn)行研判，并視情形依法依規(guī)予以處理。
（三）省局及各級(jí)市場(chǎng)監(jiān)督管理部門發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的備案或報(bào)告類變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)?，?yīng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請(qǐng)，同時(shí)對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
（四）持有人未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案或報(bào)告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。
八、有關(guān)要求
（一）持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，應(yīng)及時(shí)報(bào)告省局。
（二）關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施，同時(shí)持有人應(yīng)關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。
（三）持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省級(jí)管轄區(qū)域的,藥品生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更,持有人應(yīng)向其所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請(qǐng)。符合相關(guān)規(guī)定的，持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)其藥品批準(zhǔn)證明文件中藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的相關(guān)信息進(jìn)行更新。
（四）本規(guī)程未明確的事宜，按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關(guān)規(guī)定實(shí)施。
（五）本規(guī)程自發(fā)布之日起施行，后續(xù)國家局發(fā)布新的政策文件，從其規(guī)定。